库欣综合征

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库欣综合征(Cushing syndrome)为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)所致病症的总称,其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌亢进所引起的临床类型,称为库欣病 (Cushing disease )。

病因分类

依赖ACTH的库欣综合征

  1. 库欣病:指垂体ACTH分泌过多,伴肾上腺皮质增生,垂体多有微腺瘤,少数为大腺瘤,也有未能发现肿瘤者;
  2. 异位ACTH综合征:系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH,伴肾上腺皮质增生;
  3. 异位促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)综合征:肿瘤异位分泌CRH刺激垂体ACTH细胞增生,ACTH分泌增加。

不依赖ACTH的库欣综合征

  1. 肾上腺皮质腺瘤;
  2. 肾上腺皮质癌;
  3. 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生,可伴或不伴Carney综合征;
  4. 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。

临床表现

库欣综合征有数种类型:

  1. 典型病例:表现为向心性肥胖、满月脸、多血质、紫纹等,多为库欣病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型。
  2. 重型:主要特征为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒,由于癌肿所致重症,病情严重,进展迅速,摄食减少。
  3. 早期病例:以高血压为主,可表现为均匀肥胖,向心性尚不典型。全身情况较好,尿游离皮质醇明显增高。
  4. 以并发症为主就诊者,如心力衰竭、脑卒中、病理性骨折、精神症状或肺部感染等,年龄较大,库欣综合征易被忽略。
  5. 周期性或间歇性:症状可反复发作,能自行缓解。机制不清,病因不明,一部分病例可能为垂体性或异位ACTH性。

典型病例的表现如下。

向心性肥胖、满月脸、多血质外貌

脸圆而呈暗红色,锁骨上窝、颈背部和腹部脂肪堆积增多,呈典型的满月脸、鲤鱼嘴、水牛背、锁骨上窝脂肪垫和悬垂腹特征,四肢相对瘦小。多血质外貌与皮肤菲薄、微血管易透见及红细胞计数、血红蛋白增多有关。

全身肌肉及神经系统

肌无力,下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化,如情绪不稳定、烦躁、失眠,严重者精神变态,个别可发生类偏狂。

皮肤表现

皮肤薄,微血管脆性增加,轻微损伤即可引起瘀斑。常于下腹部、大腿内外侧等处出现紫纹(紫红色条纹,由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致),手、脚、指(趾)甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征者及库欣病较重病人皮肤色素沉着、颜色加深。

心血管表现

高血压常见,与糖皮质激素潴钠排钾,激活肾素-血管紧张素系统,增强心血管系统对血管活性物质的加压反应,抑制血管舒张系统及激活盐皮质激素受体等因素有关。同时,常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱,易发生动静脉血栓,使心血管并发症的发生率增加。

对感染抵抗力减弱

长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱,肺部感染多见;化脓性细菌感染不容易局限化,可发展成蜂窝织炎、菌血症,出现感染中毒症状。病人在感染后,炎症反应往往不显著,发热不明显,易于漏诊而造成严重后果。

性功能障碍

女性病人由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用,大多出现月经减少、不规则或停经;座疮常见;明显男性化(乳房萎缩、多毛、喉结增大、阴蒂肥大)者少见,如出现,要警惕肾上腺皮质癌。男性病人性欲降低,阴茎缩小,睾丸变软。

代谢障碍

大量皮质醇促进肝糖异生,并有拮抗胰岛素的作用,减少外周组织对葡萄糖的利用,肝糖输出增加,引起糖耐量减低,部分病人出现类固醇性糖尿病。明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。低血钾使病人乏力加重,引起肾小管浓缩功能障碍。部分病人因钠潴留而有水肿。病程较久者出现骨质疏松,脊椎可发生压缩畸形,身材变矮。儿童病人生长发育受抑制。

各种类型的病因及临床特点

库欣病

最常见,约占库欣综合征的70%,多见于成人,女性多于男性,儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为ACTH微腺瘤(直径<10mm),约见于80%的库欣病病人。大部分病例在切 除微腺瘤后可治愈;ACTH微腺瘤并非完全自主性,仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制,也可受CRH兴奋。约10%病人为ACTH大腺瘤,伴肿瘤占位表现,可向鞍外伸展。少数为恶性肿瘤,伴远处转移。少数病人垂体无腺瘤,而呈ACTH细胞增生,可能原因为下丘脑功能紊乱。双侧肾上腺皮质弥漫性增生,主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大,有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生;一部分病人呈结节性增生。

异位ACTH综合征

临床上可分为两型:

  1. 缓慢发展型:肿瘤恶性度较低,如类癌,病史可数年,临床表现及实验室检查类似库欣病;
  2. 迅速进展型:肿瘤恶性度高,发展快,临床不出现典型库欣综合征表现,血ACTH,血、尿皮质醇升高特别明显。

肾上腺皮质腺瘤

占库欣综合征的15%~20%,多见于成人,男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形,直径3~4cm,包膜完整。起病较缓慢,病情中等度,多毛及雄激素增多表现少见。

肾上腺皮质癌

占库欣综合征的5%以下,病情重,进展快。瘤体积大,宜径5~6cm或更大, 肿瘤浸润可穿过包膜,晚期可转移至淋巴结、肝、肺、骨等部位。呈现重度库欣综合征表现,伴显著高血压,可见低血钾性碱中毒。可产生过量雄激素,女性呈多毛、座疮、阴蒂肥大。可有腹痛、背痛、侧腹痛,体检可触及肿块。

原发性色素沉着结节性肾上腺病

表现为不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生。病人多为儿童或青年,一部分病人的临床表现同一般库欣综合征;另一部分为家族性,呈显性遗传,往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣,还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤,睾丸肿瘤,垂体生长激素瘤等,称为Carney综合征。病人血中ACTH低或测不到,大剂量地塞米松不能抑制。肾上腺体积正常或轻 度增大,含许多结节,小者仅显微镜下可见,大者直径可达5mm,多为棕色或黑色,也可为黄棕色、蓝黑 色。发病机制目前已知与蛋白激酶A 的调节亚基la(PRKARlA)发生突变有关。在多种肽类激素及神 经递质通过与G蛋白偶联的膜受体信号转导通路中,PRKAR1A对蛋白激酶A 的活性起抑制性调控作用,当其发生突变时,信号转导通路被激活,于是体内多种组织出现功能增强,细胞增殖。

不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生

双侧肾上腺增大,含有多个直径在5mm以上的良性结节,一般无色素沉着。垂体CT、MRI检查均无异常发现。病情进展较腺瘤病人为缓。其病因现已知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关,包括抑胃肽(GIP)、黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素(LH/HCG)、精氨酸加压素等的受体,这些受体在被相应配体激活后使肾上腺皮质产生过量的皮质醇。受体异位表达所致的库欣综合征有一些特点,如 GIP引起者餐后皮质醇分泌增多,而在清晨空腹时血皮质醇浓度并不高,甚至偏低;LH/HCG所致库欣综合征者的症状在妊娠期及绝经后出现。

诊断与鉴别诊断

诊断依据

临床表现

有典型症状体征者,从外观即可作出诊断,但早期的以及不典型病例,特征性症状不明显或未被重视,而以某一系统症状就医者易于漏诊。

各型库欣综合征共有的糖皮质激素分泌异常

皮质醇分泌增多,失去昼夜分泌节律,且不能被小剂量地塞米松抑制。

  1. 血浆皮质醇昼夜节律:正常成人早晨8 时均值*(276±66)nmol/L(范围165~441mnol/L);下午4时均值为(129.6±52. 4) nmol/L(范围55~248nmol/L);夜 12 时均值为(96.5±33.1)nmol/L(范围55~138nmol/L)。库欣综合征病人血皮质醇浓度早晨高于正常,晚上不明显低于清晨(表示正常的昼夜节律消失)。
  2. 尿游离皮质醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿游离皮质醇排泄量为130~304mnol/24h,均值为(207±44)nmol/24h)],因其能反映血中游离皮质醇水平,且少受其他色素干扰,诊断价值高。
  3. 小剂量地塞米松抑制试验:每6 小时口服地塞米松0.5mg,或每8小时服0.75mg,连服2天,第2天尿17-羟皮质类固醇不能被抑制到对照值的50%以下,或尿游离皮质醇不能抑制到55nmol/24h以下;也可采用一次口服地塞米松法:测第1 日血浆皮质醇作为对照值,当天午夜口服地塞米松1mg,次日晨血浆皮质醇不能抑制到对照值的50%以下。

病因诊断

甚为重要,不同病因病人的治疗不同,需熟悉掌握上述各型的临床特点,配合影像学检查,血、尿皮质醇增高程度,血 ACTH水平(增高或仍处于正常范围提示为ACTH依赖型,如明显降低则为非ACTH依赖型)及地塞米松抑制试验结果,往往可作出正确的病因诊断及处理。最困难者为库欣病和异位ACTH综合征中缓慢发展型的鉴别;需时时警惕异位ACTH综合征的可能性,病人血ACTH,血、尿皮质醇增高较为明显,大剂量地塞米松抑制试验抑制作用较差。胸部病变占异位ACTH综合征的60%左右,常规摄X 线胸片,必要时做胸部CT薄层(5mm)检查,如仍未发现病变应做腹部影像学检查。

不同病因引起的库欣综合征的鉴别见表

不同病因库欣综合征的实验室及影像学检查鉴别诊断
垂体性库欣病 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 异位ACTH综合征
尿17-羟皮质类固醇 一般中度增多,为55~83μmol/24h 同库欣病 明显增高,为110~138μmol/24h 较肾上腺癌更高
尿17-酮皮质类固醇 中度增多,约69μmol/24h 可为正常或增高 明显增高,可达173μmol/24h以上 明显增高,173μmol/24h以上
血、尿皮质醇 轻中度升高 轻中度升高 重度升高 较肾上腺癌更高
大剂量地塞米松抑制试验① 被抑制 抑制
血浆ACTH测定 清晨略高于正常,晚上不像正常那样下降 降低 降低 明显增高,低度恶性者可轻度增高
ACTH兴奋试验② 有反应,高于正常 约半数无反应,半数有反应 绝大多数无反应 有反应,少数异位ACTH分泌量特别大者无反应
低血钾性碱中毒 严重者可有 常有 常有
蝶鞍X线片 小部分病人蝶鞍扩大 不扩大 不扩大 不扩大
蝶鞍区断层摄片,CT扫描,MRI 大多显示微腺瘤,少数为大腺瘤 无垂体瘤表现 无垂体瘤表现 无垂体瘤表现
放射性碘化胆固醇肾上腺扫描 两侧肾上腺显像,增大 瘤侧显像,增大 癌侧显像,或不显影 两侧显像,增大
肾上腺超声检查,CT扫描,MRI 两侧肾上腺增大 显示肿瘤 显示肿瘤 两侧肾上腺增大
注:①每次2mg,每6 小时口服1次,连续2 天,第2 天尿17-矩或尿游离皮质醇降至对照值的50%以下者,表示被抑制。②ACTH 25U,溶于5%葡萄糖液500ml中,静脉滴注8小时,共2 天,正常人滴注日的尿17-轻或尿游离皮质醇较基础值增加2倍以上

鉴别诊断

  1. 肥胖症病人可有高血压、糖耐量减低、月经稀少或闭经,腹部可有条纹(大多数为白色,有时可为淡红色,但较细)。尿游离皮质醇不高,血皮质醇昼夜节律保持正常。
  2. 酗酒兼有肝损伤者可出现假性库欣综合征,包括临床症状,血、尿皮质醇分泌增高,不被小剂量地塞米松抑制,在戒酒1 周后生

化异常即消失。

  1. 抑郁症病人尿游离皮质醇、17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇可增高,也可不被地塞米松正常地抑制,但无库欣综合征的临床表现。

治疗

应根据不同的病因作相应的治疗。

库欣病

(1)经蝶窦切除垂体微腺瘤为治疗本病的首选疗法。大部分病人可找到微腺瘤,摘除瘤后可治愈,少数病人手术后可复发。手术创伤小,并发症较少,术后可发生暂时性垂体-肾上腺皮质功能不足,需补充糖皮质激素,直至垂体-肾上腺功能恢复正常。

(2) 如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能做垂体手术,对病情严重者,宜作一侧肾上腺全切,另一侧肾上腺大部分或全切除术,术后作激素替代治疗。术后应做垂体放疗,最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗,术后发生Nelson综合征的可能性较大,表现为皮肤黏膜色素沉 着加深,血浆ACTH明显升高,并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。

对病情较轻者以及儿童病例,可作垂体放疗,在放疗奏效之前用药物治疗,控制肾上腺皮质激素分泌过度。

(3) 对垂体大腺瘤病人,需作开颅手术治疗,尽可能切除肿瘤,但往往不能完全切除,为避免复发,可在术后辅以放射治疗。

(4) 影响神经递质的药物可作辅助治疗,对于催乳素升高者,可试用漠隐亭治疗。此外,还可用血清素拮抗药赛庚睫、十氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病以及Nelson综合征,可取得一些效果。

(5) 经上述治疗仍未满意奏效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物,必要时行双侧肾上腺切除术,术后激素替代治疗。

肾上腺腺瘤

手术切除可获根治,与开腹手术比较,经腹腔镜切除一侧肿瘤术后恢复较快。腺瘤大多为单侧性,术后需较长期使用氢化可的松(20~30m g/d)或可的松(25.0~37.5m g/d)作替代治疗,因为长时期高皮质醇血症抑制垂体及健侧肾上腺的功能。在肾上腺功能逐渐恢复时,可的松的剂量也随之递减,大多数病人于6个月至1年或更久可逐渐停用替代治疗。

肾上腺腺癌

应尽可能早期手术治疗。未能根治或已有转移者用肾上腺皮质激素合成阻滞药治疗,减少肾上腺皮质激素的产生量。

不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生

作双侧肾上腺切除术,术后进行激素替代治疗。

异位ACTH综合征

应治疗原发性恶性肿瘤,视具体病情选择手术、放疗和化疗。如能根治,库欣综合征可以缓解;如不能根治,则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药。

阻滞肾上腺皮质激素合成的药物

  1. 米托坦(双氯苯二氯乙烷,o,p'-DDD):可使肾上腺皮质束 状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死,主要用于肾上腺癌。开始每天2 ~6g,分3~4次口服,必要时可增至 每日8~10g,宜到临床缓解或达到最大耐受量,以后再减少至无明显不良反应的维持量。用药期间为避 免肾上腺皮质功能不足,需适当补充糖皮质激素。不良反应有食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。
  2. 美替拉酮(SU 4885,metyrapone):能抑制肾上腺皮质11β-羟化酶,从而抑制皮质醇的生物合成,每天2~6g,分3~4 次口服。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐等。
  3. 氨鲁米特(aminoghitethimide):此药能 抑制胆固醇转变为孕烯醇酮,故皮质激素的合成受阻,对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效,每日用量为0.75~l.0g,分次口服。
  4. 酮康唑(ketoconazole):可使皮质类固醇产生量减少,开始时每日1000~1200mg维持量每日600~800mg。治疗过程中需观察肝功能,少数病人可出现严重肝功能损害。

库欣综合征病人进行垂体或肾上腺手术前后的处理

一旦切除垂体或肾上腺病变,皮质醇分泌量锐减,有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险,故手术前后需要妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg,以后每6小时1次100mg,次日起剂量渐减,5~7天可视病情改为口服生理维持剂量。剂量和疗程应根据疾病的病因、手术后临床状况及肾上腺皮质功能检查而定。

预后

经有效治疗后,病情可望在数个月后逐渐好转,向心性肥胖等症状减轻,尿糖消失,月经恢复,甚至可受孕。精神状态也有好转,血压下降。如病程已久,肾血管已有不可逆的损害者,则血压不易下降到正常。癌症的疗效取决于是否早期发现及能否完全切除。腺瘤如早期切除,预后良好。库欣病病人治疗后的疗效不一,应定期观察有无复发,或有无肾上腺皮质功能不足。如病人皮肤色素沉着逐 渐增深,提示有Nelson综合征的可能性。