异烟肼

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异烟肼分子式

药物名:异烟肼(雷米封,异烟酰肼) (属单胺氧化酶抑制剂)

药物英文名:Isoniazid (Rimifon,INH)

化学名: 4-吡啶甲酰肼

英文化学名: ISONICOTINIC ACID HYDRAZIDE ; 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide; Pyridine-4-carbohydrazide

拼音名 YI-YAN-JING

CAS No. 54-85-3

结构式

分子式 C6H7N3O

分子量 137.14

规 格 0.08g

药物说明: 片剂:每片0.05g;0.1g;0.3g。注射液:每支0.1g(2ml)。

主要成分: 暂无  

性状特征

白色晶体或结晶性粉末。无臭微苦。熔点171.4℃。易溶于水,微溶于乙醇。在水中的溶解度:25℃,约14%;40℃,约26%。在乙醇中的溶解度:25℃,约2%。在沸乙醇中约10%。微溶于氯仿,不溶于乙醚。须避光密封保存。常与链霉素一起使用。是抗结核药。水溶性好,口服易吸收。毒性很小,穿透性强。能治疗浸润性肺结核病,结核性淋巴腺脓疡等。可由异烟酸与水合肼缩合、熔融脱水制得。  

制备方法

由异烟酸与水合肼缩合而得。将异烟酸溶解于水合肼中,加入上批粗制母液,减压蒸馏至79-82℃(13.3-14.7kpa)为止。升温至129-130℃,反应3h。加入反应液一半量的母液稀释,加活性炭脱色,过滤。滤液冷却结晶,在10℃左右过滤,滤饼用粗制母液洗涤,得异烟肼粗品。然后经重结晶、活性炭脱色、过滤,干燥得成品。收率90%。  

功能主治

结核杆菌有良好的抗菌作用,疗效较好,用量较小,毒性相对较低,易为病人所接受。异烟肼的口服吸收率为90%;服后1~2小时血清药物浓度可达峰;Vd为0.61±0.11L/kg,蛋白结合率甚低。 本品在体内主要通过乙酰化,同时有部分水解而代谢。由于遗传差异,人群可分为快乙酰化者与慢乙酰化者。他们的半衰期有显著差异,快乙酰化者的平均t1/2为1.1小时。慢乙酰化者则为3小时。本品易通过血脑屏障。 主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期,尚可用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等。本品常需和其他抗结核病药联合应用,以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾百日咳麦粒肿等也有一定疗效。  

用法用量

(1)口服:成人1次.1~0.3g,1日.2~0.6g对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎,1次.2~0.3g,1日3次。 (2)静注或静滴:对较重度浸润结核,肺外活动结核等,1次~0.6g,加5%葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液20~40ml,缓慢推注。或加入输液250~500ml中静滴。 (3)细菌性痢疾:1次mg,1日3次,连服3~7日。 (4)百日咳:1日按10~15mg/kg,分为3次。 (5)麦粒肿:1日按4~10mg/kg,分为3次。 (6)局部(胸腔内注射治疗局灶性结核等):一次~200mg。  

注意事项

(1)不良反应胃肠道症状(如食欲不振恶心呕吐腹痛便秘等);血液系统症状(贫血白细胞减少、嗜酸细胞增多,引起血痰、咯血鼻出血眼底出血等);肝损害;过敏(皮疹或其他);内分泌失调(男子女性化乳房、泌乳、月经不调阳痿等);中枢症状(头痛失眠、疲倦、记忆力减退、精神兴奋、易怒、欣快感反射亢进幻觉抽搐排尿困难昏迷等);周围神经炎(表现为肌肉痉挛、四肢感觉异常视神经炎视神经萎缩等)。上述反应大多在大剂量或长期应用时发生。慢乙酰化者较易引起血液系统、内分泌系统神经精神系统的反应;而快乙酰化者则较易引起肝脏损害。 (2)维生素B6可防治神经系统反应的发生,每日用量10~20mg,分~2次服,但不应作为一种常规来普遍应用。遇异烟肼急性中毒时,大剂量维生素B6可对抗,并需进行其他对症治疗。 (3)也可1日mg1次顿服或1周2次,1次.6~0.8g,这种给药方法可提高疗效并减少不良反应的发生率。 (4)可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用,合用时须注意。 (5)用药期间注意检查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者慎用。 (6)孕妇慎用。 (7)抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收,不宜同服。  

副作用

1 有轻度胃肠道反应,如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛及便秘等,孕妇慎用。

2 常有周围神经炎。

3 有肝损害,肝功能不良者忌用。

4 过敏反应,可出现药物热及皮疹。

5 血液系统症状:贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多。

6 内分泌失调、男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等。  

药动学

口服吸收快而完全,1~2h血药浓度达峰值,广泛分布于全身体液和组织,包括脑脊液胸水中。穿透力强,可渗入关节腔,胸、腹水以 及纤维化或干酪化的结核病灶中,也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼主要在肝内代谢,由乙酰化酶乙酰化为乙酰异烟肼和异烟酸等,最后与少量原 形药一同从肾排出。由于乙酰化酶的表现型与人种有明显关系,异烟肼的代谢分为快、慢两种代谢型。前者尿中乙酰化异烟肼较多,后者尿中的游离异烟肼较多。慢 代谢型在白种人中占50%~60%,在中国人中慢代谢型约占25.6%,快代谢型约占49.3%.快代谢型的t1/2为0.5~1.5h.连续每日给药情 况下,两种代谢型疗效无大差异,如用间歇疗法,则快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型不良反应较少见。  

抗菌作用

异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性,抗菌作用强,在试管内0.025~0.05mg/L的浓度均可抑菌,较高浓度10mg/L对 繁殖期细菌杀菌作用。对静止期的结核杆菌,提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用。对细胞内外的结核杆菌具有同等的杀灭作用。异烟肼单用易产生耐药 性,联合用药可延缓耐药性产生,并增强疗效。异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性。

异烟肼耐药机制可能是抑制分枝杆菌酸合成,使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。这可能是异烟肼抑制结核杆菌独有的分枝菌酸酶的结果。异烟肼对其他细菌无作用。  

临床应用

本品为治疗结核病的首选药物,适用于各种类型的结核病,如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核,结核性脑膜炎、胸膜炎腹膜炎等。为了预 防和延缓耐药性的产生,应与其他一线抗结核药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量,必要时,采用静脉滴注。异烟肼可用于预防与活动性肺结 核病人接触的人群。  

不良反应

治疗量的异烟肼不良反应少,毒性小,可有头痛、眩晕等轻微反应。较大剂量(每日超过6mg/kg)常见外周神经炎、四肢感觉异 常、反射消失、肌肉轻瘫精神失常等,因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。这些症状与维生素B6缺乏有关。其发生机制可能是异烟肼与维生素B6结构相似, 而竞争同一酶系或结合成腙,由尿排泄,降低了维生素B6的利用,引起氨基酸代谢障碍,而产生周围神经炎。而维生素B6缺乏时谷氨酸生成GABA出现障碍, 使中枢抑制性递质GABA减少,产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安,甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。同服维生素B6可治疗或预防之。大剂量异烟肼可损害 肝,引起转氨酶暂时性升高。快乙酰化、35岁以上及嗜酒者较易发生。因此,用药期间,应定期检查肝功能,肝病患者慎用,一旦发现肝炎,严禁继续使用。  

历史故事

1952年的纽约,一种能治愈肺结核的神奇新药的消息迅速地占领了各大报纸的头版,并且配以纽约斯坦特岛上的海景医院的病人们兴高彩烈跳舞的照片。时代周刊甚至欢呼:“在人类和肺结核病斗争的漫长历史中还从来没有对一种药物如此兴奋过!”

虽然当时某些谨慎的观察家们提醒人们:“现在还为时太早预言关闭结核病医院。”但是时代周刊的结论被证明还是很靠谱的。异烟肼问世之后没有多久,从十九世纪后期到二十世纪前半段曾经遍布欧洲和美国的结核病疗养院就纷纷关门了。

这种神奇的药物就是异烟肼, 又叫雷米封。

结核俗称“痨病”,它和人类的历史几乎一样长。它曾在全世界广泛流行,夺去了数亿人的生命,人们称之为白色瘟疫。

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病,可累及全身多个器官,但以肺结核最为常见。结核病临床上多呈慢性过程,少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。

在异烟肼等特效药发明之前,人类对付结核病几乎没有什么有效手段。在西方国家,大半个世纪里医生们通常让病人们呆在疗养院里通过休息和呼吸新鲜空气来治疗。如果这种疗法没有效果的话,医生们就只有采用萎陷疗法(用人工气胸、人工气腹等方法,使肺的有病变的部分萎缩,减少活动而逐渐愈合。也叫压缩疗法。)。我国著名作家冰心在美国留学的时候就因为被诊断为肺结核而不得不在疗养院住了很久。

1944年,美国生物化学家瓦克斯曼(Selman A. Waksman)发现了第一种有效治疗结核病的药物链霉素。但是几个月之后具有抗药性的结核杆菌就被发现了。同年,瑞典药学家雷曼(Jorgen Lehman)合成了对氨基水杨酸。这两种药物的组合被证明能有效防止产生抗药性。

然而最有效的武器还是在1952年发现的异烟肼,一种非常简单而且便宜的药物。“三合疗法”,当时对三种药物结合使用的叫法,得到了百分到九十五的治愈率。正是这种疗法导致了结核病疗养的关闭。

异烟肼最初是由布拉格的查尔斯大学(当时属德国)化学系的研究生梅耶尔(Hans Meyer)和莫里(Josef Mally)于1912年做博士论文的时候合成的。他们完全没有意识到他们的产品的巨大药用价值。在被遗忘了约四十年后,美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。

这个发现最早是始于两个美国医生的研究,他们是斯坦福大学的欣肖(H. Corwin Hinshaw)和康奈尔医学院的麦克德莫特(Walsh McDermott)。他们到西德去研究了7000份用一种新合成的磺胺类药物治疗结核病的病历。这些都是著名德国病理学家和细菌学家多马克做的研究。多马克(Gerhard Johannes Paul Domagk,1895-1964)是磺胺类药物的发明人,诺贝尔奖得主。

欣肖和麦克德莫特带了一些氨硫脲(conteben, 又名结核安)回到美国进行更深入的研究。他们发现了吡啶类酰胺的抗结核菌活性,于是导致了大规模的测试吡啶类酰胺衍生物。在试验了几千个衍生物之后,美国的罗氏公司,施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员几乎同时找到了异烟肼。异烟肼的临床试验于1951年在纽约开始。1952年,异烟肼由罗氏公司首先在美国上市,商品名雷米封。

异烟肼的分子结构

经过多年的使用,人们发现异烟肼具有杀菌力强,选择性高,副作用少。 尤其是它的价格便宜,可以被一些贫困地区的人们消费得起。异烟肼的灭菌特性在于:它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成,从而使结核杆菌丧失多种能力(耐酸染色,增殖力,疏水性)而死亡,异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合,起到干扰脱氧核糖核酸核糖核酸合成的作用,从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。

这些特效药链霉素,异烟肼,利福平的问世使肺结核不再是不治之症;在预防方面,主要以卡介苗(BCG) 接种预防为主,全球肺结核患者的人数在二十世纪六十年代之后大幅减少。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世是人类在与肺结核抗争史上里程碑式的胜利,为此,美国在二十世 纪八十年代初甚至认为人类二十世纪末即可消灭肺结核。

然而,近年来顽固的“痨病”又向人类发起了新一轮的挑战。肺结核近年来在全球各地死 灰复燃,1995年全世界有三百万人死于此病,是该病死亡人数最多的一年,大大超过了肺结核流行的1990年。在2003年3月24日“世界防治结核病 日”之际,“制止结核病”世界行动组织公布的数字显示,目前全球每天仍有五千人死于结核病,而每年患结核病的人数超过八百万。一个重要的原因是结核菌逐步发展出来的多种药物抗药性(MDR-TB)有使目前的抗结核菌药物失效的危险。产生抗药性的主要原因和产生抗生素的抗药性类似。目前的抗结核药物通常都需要连续服用六到八个月,而许多患者都不能完成整个疗程,使病菌在低剂量的药物处理下把抗药性的剑越磨越利。世界卫生组织的数据显示,在世界范围内,有约4%的肺结核患者对多于一种的药物有抵抗性。在某些东欧国家,约一半的结核病患者对至少一种药物有抵抗性。另一个肺结核病人快速增加的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺结核的几率是常人的三十倍,大部分艾滋病患者都死于肺结核。

目前下一代抗结核病药物的研发正在紧张进行中。临床实验中的有氟喹诺酮类抗生素,以及卷曲霉素环丝氨酸恶唑霉素),利奈唑胺等抗生素。这些药物显示对具有多种药物抗药性(MDR-TB)的结核菌有杀伤力。

五十多年过去了,现在绝大多数医生仍然认为,在新的特效药出现以前,异烟肼是治疗结核病的一个不可缺少的主药。对于有药物敏感性的结核病人,异烟肼也是通常医生最先开的药物,许多时候这是能够最快挽救患者的生命的选择。

参看

药品百科 - 抗结核药物(结核)
第1组:一线口服抗结核药物 异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb)
第2组:注射用抗结核药 卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、链霉素(S)
第3组:氟喹诺酮类药物 莫西沙星(Mfx)、左氧氟沙星(Lfx)、氧氟沙星(Ofx)
第4组:口服抑菌二线抗结核药物 乙硫异烟胺(Eto)、丙硫异烟胺(Pto) 、环丝氨酸(Cs)、特立齐酮(Trd)、对氨基水杨酸(PAS)
第5组:疗效尚未确切的抗结核药物 氯法齐明利奈唑胺阿莫西林/克拉维酸亚胺培南/西司他汀、大剂量异烟肼克拉霉素